21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 近年来，由于GLP-1受体激动剂相对胰岛素的各方面优势，已成为是目前最理想的降糖药，也是糖尿病市场最大的搅局者。根据中金企信统计数据：2020年全球GLP-1受体激动剂药物市场规模达到131亿美元，占糖尿病药物市场的18.8%，全球GLP-1受体激动剂药物市场将会在2030年增长到407亿美元。
在近日举行的2023年美国糖尿病协会第83届大会上，勃林格殷格翰与丹麦生物制药公司Zealand Pharma公开了双方共同开发的Survodutide公布二期临床试验结果。Survodutide是一种胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1和胰高血糖素受体。这两种受体在新陈代谢功能调控中起着至关重要的作用。另外，6月25日，CDE官网显示，康宁杰瑞旗下GLP-1受体激动剂融合蛋白KN056注射液获批临床，适用于饮食及运动控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。
在企业争相入局之际，也有企业选择退出“舞台”。6月26日，辉瑞方面更新了小分子GLP-1R激动剂项目的临床计划，决定放弃第二代的Lotiglipron，全力推进第一代的Danuglipron。而在此前，市场消息也称，阿斯利康AZD0186（GLP-1R激动剂）没有达到预期目标，故决定终止这项临床研究。
除了AZD0186，4月12日，阿斯利康宣布放弃一项关于Cotadutide（GLP-1R/GCGR 双重激动剂、日制剂）的 IIb/III 期临床研究，针对伴有肝纤维化但无肝硬化的非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者。至于放弃理由，尽管Cotadutide数据疗效不错，但和已上市的几款药物相比，并不具备竞争优势。
这也意味着，全球GLP-1药物市场竞争正在变得越来越激烈，而GLP-1研究领域的奠基人和杰出领袖之一，加拿大多伦多大学的Daniel Drucker教授曾乐观预言：在不久的将来，GLP-1类药物将取代胰岛素成为糖尿病治疗的主线药物。而随着入局者不断，谁能抢占更多的市场也备受关注。
吸金利器
GLP-1受体激动剂在目前的中国II型糖尿病治疗流程中已成为针对特定患者的主要治疗手段。2020年版指南中，GLP-1受体激动剂成为中国糖尿病治疗指南中有合并症患者的一线用药，及部分患者二线治疗的主要用药。
有临床分析指出，不同于仅能控制二种机制的二甲双胍和胰岛素，GLP-1受体激动剂可同时控制八大糖尿病致病机理中的六项，包括GLP-1RA通过改造或修饰使其不易得DPP-4酶快速降解，GLP-1RA可以刺激胰岛素的分泌，帮助患者控制血糖；GLP-1RA可以通过刺激胰岛素分泌抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；GLP-1可以增加胰岛素合成，增加抗葡萄糖β细胞的葡萄糖敏感性，刺激β细胞增殖和新生，并抑制β细胞凋亡；GLP-1RA可以抑制肝葡萄糖生成（HGP） ，也可以降低肝脏脂质含量，改善脂肪肝；尚无证据证明GLP-1RA对肾脏葡萄糖重吸收水平有所影响。患者可通过联用GLP-1RA与可降低肾脏葡萄糖再吸收的 SGLT-2i，更好地控制血糖。
此外，GLP-1RA同时具有减重的效果，也可以 显著增加肌肉组织对于葡萄糖的摄取量，并且胰岛素及其类似物也可以用来提高骨骼肌对于葡萄糖的摄取量，帮助降低血糖。GLP-1RA还可通过激活大脑中的厌食通路来减轻体重，而绝大多数GLP-1RA的减重效果都是通过激活大脑厌食通路实现。
鉴于GLP-1显著的优势，根据灼识咨询数据，GLP-1是美国糖尿病治疗指南中联合治疗的主要用药，在许多患者的首选药物中已替代胰岛素、二甲双胍等药物，在欧美发达国家，GLP-1市场已经占到降糖药的20%左右。在我国由于GLP-1价格高、患者认知程度不高等原因，中国GLP-1RA药物在患者中的渗透率较低。不过这也意味着，我国GLP-1未来药品渗透空间较大，目前我国GLP-1RA市场增长速度极快，年复合增长率达44%。
跨国医药巨头的业绩表现也体现出这一市场的潜力较大。根据诺和诺德2022年财报数据，公司全年总收入1769.54亿丹麦克朗（约合256.46亿美元），同比增长26%。其中，GLP-1业务全年收入833.71亿丹麦克朗（约合120.84亿美元），同比增长56%，主要由司美格鲁肽贡献。另据礼来公布的2022年财报数据显示，公司全年总营收285.41亿美元，同比增长1%。其中，GLP-1受体激动剂度拉糖肽增速较2021年有所下滑，不过仍以15%的增速实现74.4亿美元收入。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，司美格鲁肽属于GLP-1RA类药物，虽然作为糖尿病治疗药物的历史并不长，但是近年来因为其可同时控制多种糖尿病致病机理的特点而受到欢迎，在我国糖尿病药物市场规模中的占比更是从2017年的约1%快速攀升到2021年的约4%，而GLP-1RA类药物中又以司美格鲁肽和度拉糖肽等长效GLP-1RA药物的市场规模增速最快。
“考虑到2021年我国糖尿病药物市场已达到约670亿人民币的规模，司美格鲁肽的未来市场规模无疑是明朗的。特别是GLP-1也已经发展成为减肥‘网红’药物，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA类药物正在积极拓展除糖尿病外的其他适应症，如减重。”上述分析师说。
“网红”药滥用
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已逐渐成为2型糖尿病治疗的主流选择，2022年全球GLP-1降糖市场规模接近200亿美元，同比增长31%。而在更受关注的减肥适应症上，诺和诺德的司美格鲁肽展现出比传统减肥药更优的疗效、安全性和给药频次，使得GLP-1RA一跃成为减肥药赛道最热门的靶点，掀起了全球新一轮的减肥药物研发热潮。
尽管减肥适应症在国内尚未获批，但是司美格鲁肽在减肥圈仍受到追捧。小麦（化名）告诉21世纪经济报道记者，现在司美格鲁肽已经出现了“一针难求”的情况。“我110斤，在打完司美（司美格鲁肽）后，受到药物作用我不会像之前一样想着吃，打完针后会抑制食欲，这样很方便我‘管住嘴’。”小麦说，听说司美已经出了“口服版”，小麦最近又开启了“口服”司美的生活。
殊不知，如此也造成了司美格鲁肽滥用的情况。有上海某不愿具名的三甲医院临床医生对21世纪经济报道记者表示，GLP-1类药物仍为处方药物，需要获得专业医师处方才能合规购买。现阶段超重人群对于前往医院门诊并获得详细医嘱的意识相比糖尿病患者群体较为薄弱，未来一段时间内GLP-1的主要适应症仍为糖尿病治疗。
“目前司美格鲁肽的减肥适应症尚未在国内获批，不符合适应症的人群滥用会出现问题，严重的会出现甲状腺疾病的风险。更何况，从现有资料来看，在使用司美格鲁肽减重时，患者的心理健康也可能会受到影响，副作用较多，需要谨慎选择。”上述临床医生说，司美格鲁钛适用于BMI大于30的肥胖患者、或BMI大于27的超重人群并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。现在不少人根本不符合用药标准，滥用药并不可取。
事实上，近日，在药物警戒风险评估委员会（PRAC）的建议下，欧洲药品管理局（EMA）发布了关于GLP-1类药物的安全信号，其中就指出GLP-1药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险。
但尽管如此，依旧尚未影响中外一众药企对于GLP-1药物的市场布局热情。正如辉瑞此前预测，到2030年全球GLP-1RA整体市场规模将超过900亿美元，有望开启生物医药新成长周期。
“GLP-1RA类药物属于减重药物中发展较快的一个品类，主要包括以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA单靶点药物以及以近期提交中国上市申请的替尔泊肽注射液为代表的多靶点药物。基于目前已公布的临床数据，多靶点药物相比单靶点药物在降低血糖与体重方面略有优势，但多靶点药物是否能够完全击败单靶点药物成为霸主仍需拭目以待。”上述分析师说。
激流勇退
IQVIA数据也显示，自2021年新型GLP-1激动剂上市以来，肥胖症处方药的销售量显著增加。据IQVIA Forecast Link显示，该药物的销售额将继续增长，到2031年将超过170亿美元，年复合增长率为15.6%（2021-2031年）。
假定一位患者一次只接受一种肥胖症处方药物，那么2022年在7个主要市场接受肥胖症药物治疗的患者数量预计为310万。这与这些国家约1.5亿肥胖症患者人数的数据相差甚远（假设平均占人口的19.3%），说明这里可能存在巨大的未治疗患者群体。肥胖症患者的处方药治疗率还有继续提高的空间。目前，在7个主要市场中，GLP-1激动剂预计能治疗27%的患者。
IQVIA中国管理咨询部执行总监刘丹妮表示，随着中国经济的发展和社会环境与生活方式的变化，20世纪90年代以来，中国超重和肥胖患病率也在逐渐增长。现在，中国已经成为世界上超重和肥胖人数最多的国家之一，这也引起了政府与临床专家的重视。
“肥胖患者的疾病负担是一个重点问题。考虑到中国人体质更容易向心性肥胖，超重与肥胖的定义在中国的医学标准比国际更为严格，并且，中国超重/肥胖医学营养治疗指南（2021）指出，BMI大于等于28、或BMI大于等于24且同时有合并症的患者，在生活方式和行为干预基础上推荐应用药物减重治疗，其中包括备受瞩目的GLP-1。”刘丹妮说。
多靶点产品中信达生物的玛仕度肽、安进的AMG-133和礼来的Retatrutide均具备成为最强减肥针潜力。此外，礼来和辉瑞差异化布局了口服小分子激动剂，共有三款产品临床进度和潜力靠前。而司美格鲁肽生物类似药则有望凭借更低的成本和售价，在未来抢占国内低端GLP-1市场。
另据Insight数据库显示，从项目申报数量来看，近三年临床申报已处于爆发期。2016-2020年平均每年申报临床5~6个项目，而从 2021年开始呈现逐渐上升趋势，2021年集中申报了20个项目，2022年也达17项，而在今年截至目前半年内已有16个项目，几乎已达去年的全年数量。
也正是在此阶段，辉瑞宣布放弃实验性肥胖和糖尿病药物Lotiglipron的开发以及阿斯利康接连放弃其一款处于开发中后期GLP-1R/GCGR激动剂，以及一款口服GLP-1R激动剂AZD0186，这被业内人士认为市场竞品太多，不得不退出“战斗”。
有药企高管对21世纪经济报道表示，面对日益严峻的竞争格局，企业很可能需要重新评估风险获益比。有时候，及时止损也是一种明智选择。“新一轮的市场调整后，行业从业者需要放慢脚步，并随着市场的变化调整投资的策略与方向。”
（作者：季媛媛 编辑：徐旭）
